La Síndrome de Fatiga Crònica (SFC) és una malaltia adquirida, sistèmica i severa que pot ser debilitant. Es manifesta mitjançant símptomes basats predominantment en alteracions neurològiques, immunològiques i endocrinològiques; la seva patogènesi probablement és multifactorial .La SFC representa un grup heterogeni de pacients que manifesten símptomes complexos amb diversos graus de fatiga, reserva limitada per a l’exercici i disfunció cognitiva.
Les causes de la SFC són desconegudes, encara que alguns estudis indiquen que múltiples deficiències nutricionals, intolerància alimentària o situacions extremes d’estrès físic o mental poden desencadenar fatiga crònica. Els estudis també indiquen que la SFC pot ser activada pel sistema immunitari, per diverses alteracions de l’eix hipotàlem-hipofisitari-suprarrenal o per la reactivació de certs agents infecciosos en l’organisme. Malgrat els considerables esforços d’investigació realitzats, no s’ha trobat una única causa etimològica. És probable que múltiples factors promoguin el seu desenvolupament, algunes vegades amb els mateixos factors actuant com a causants o causats per la síndrome. Molts d’aquests factors constitueixen entitats fisiopatològiques específiques que caracteritzen certs subgrups de pacients amb fatiga crònica (Taula 1). A més a més, hi ha nombrosos factors que, segons sembla, afavoreixen o promouen el desenvolupament de la SFC (Taula 2).
Taula 1. Etiologies sospitoses de la SFC
• Infeccions virals i síndrome de fatiga post-viral
• Fibromiàlgia
• Hipotensió mitjançada neurològicament
• Disfunció biològica psicògena
• Síndrome de cèl•lules natural killer (cèl•lules assassines) disminuïdes
Taula 2. Factors sospitosos de promoure un SFC
• Hipoxèmia
• Disfunció endocrina
• Disfunció immunològica
• Disfunció relacionada amb l’estrès
• Trastorn somatomorfo
• Deficiències nutricionals marginals
• Hiperpermeabilitat intestinal
• Sobrecreixement de la flora intestinal patògena (disbiosis)
• Sensibilitat a aliments i a substàncies químiques
• Toxicitat per substàncies químiques
• Toxicitat per metalls pesats
Estudis recents indiquen que l’estrès oxidatiu podria intervenir d’alguna manera en la patogènesi de la SFC. Això suggereix que els antioxidants poden ser beneficiosos en el tractament d’aquesta síndrome. D’aquesta manera, el paper de l’estrès oxidatiu en la SFC és un focus emergent i nou d’investigació.
Però, què és l’estrès oxidatiu?
En essència, l’estrès oxidatiu es refereix a la situació de greu desequilibri entre la producció de ROS (reactivi oxygen species)/RNS (reactivi nitrogen species) i les defenses antioxidants.
En principi, l’estrès oxidatiu pot ser el resultat de:
a) Una disminució dels antioxidants, per exemple, per mutacions que afecten els enzims que intervenen en la defensa antioxidant. També l’estrès oxidatiu pot ser per la depleció dels antioxidants de la dieta i altres constituents essencials de la dieta.
b) Un augment de la producció de ROS/RNS, com per exemple, per l’exposició a elevades concentracions d’O2, per la presència de toxines que són metabolitzades per produir ROS/RNS, o per l’excessiva activació de sistemes ROS/RNS “naturals”, com per exemple, una inadequada activació de cèl•lules fagocítiques en malalties inflamatòries cròniques, com l’artritis reumatoide i la colitis ulcerosa.
L’estrès oxidatiu pot provocar una adaptació o una lesió cel•lular. Les cèl•lules poden, generalment, tolerar un lleu estrès oxidatiu, el que comporta la regulació a l’alça de la síntesi del sistema defensiu antioxidant en un intent per restablir el balanç oxidant/antioxidant. Els mecanismes d’adaptació sovint comprenen canvis en l’expressió genètica, el resultat dels quals és un augment de les defenses antioxidants. No obstant això, és ben cert que l’adaptació a estrès oxidatiu no necessita únicament un augment de les defenses antioxidants. La resposta a l’agressió pot ser reversible: la cèl•lula entra en un nou estadi alterat temporal o prolongat que no condueix a la mort cel•lular. Les respostes reversibles poden ser transitòries o poden ser esdeveniments precoços en resposta a una agressió que, eventualment, condueix a una lesió irreversible. De vegades, les respostes reversibles són sostingudes, el que es coneix com a adaptació cel•lular, concepte al que ens referíem anteriorment.
Una cèl•lula exposada a un sever estrès oxidatiu pot morir. La mort cel•lular pot ocórrer bàsicament per dos mecanismes, necrosi i apoptosis. La necrosi es caracteritza morfològicament per pèrdua de la integritat de la membrana cel•lular, floculació de la cromatina, tumefacció de la cèl•lula i lisis i desintegració dels orgànuls. Les conseqüències bioquímiques són: pèrdua de la regulació de l’homeostasi iònica, procés que no requereix energia (procés passiu). Implica, des del punt de vista fisiològic, la mort de grups de cèl•lules induïda per alteracions no fisiològiques, la fagocitosi per macròfags així com una resposta inflamatòria significativa. L’apoptosis es caracteritza morfològicament per una condensació de la membrana cel•lular, encara que sense pèrdua de la integritat, agregació de la cromatina a la membrana nuclear, condensació cel•lular (contracció cel•lular), formació de cossos apoptòtics, però sense desintegració dels orgànuls que romanen intactes. És un procés actiu dependent d’energia (ATP). Els efectes fisiològics consisteixen en la mort cel•lular individual provocada per estímuls fisiològics, fagocitosi per les cèl•lules adjacents o per macròfags i no implica un procés inflamatori.
Hi ha una relació entre estrès oxidatiu i la SFC?.
Encara que no hi ha una evidència en el sentit de si estrès oxidatiu és una causa o la conseqüència d’aquesta malaltia, estudis recents han demostrat que estrès oxidatiu contribueix a la fisiopatologia i símptomes clínics de la SFC. Teòricament, estrès oxidatiu pot ser causat per un augment en la generació d’espècies oxigen reactives, de la qual la disfunció mitocondrial es creu que és la seva principal font, o bé pot ser causat per una disminució de l’eficiència dels sistemes enzimàtics antioxidants. La hipòtesi del peroxinitrit descriu un mecanisme cel•lular estrès oxidatiu que pot jugar un paper en la gènesi i perpetuació de la SFC. El peroxinitrit és un poderós oxidant format de la reacció de dos radicals lliures relativament no reactius, l’òxid nítric i el superòxid. Pall suggereix que l’elevat contingut de peroxinitrit produeix una disfunció mitocondrial, peroxidació lipídica i, a través d’un feedback positiu, elevats nivells de citocinas inflamatòries (IFN-g, IL-1b, IL-6, TNF-a). Aquestes citocines, al seu torn, produeixen òxid nítric que combina amb el superòxid per formar el potent oxidant peroxinitrit, perpetuant, al seu torn, el cicle. L’objectiu del peroxinitrit és la mitocondria, el que explicaria, segons Pall, la disfunció mitocondrial en els pacients amb SFC. A més a més, els enzims mitocondrials succínics dehidrogenassa i cis-aconitasa són inactivades pel peroxinitrit. Cal destacar que en pacients amb SFC s’ha trobat una disminució de l’activitat de la succínic dehidrogenassa.
Manuel i Keeloy et al (2001) demostren que els pacients amb SFC tenen baixes concentracions sèriques de transferrina i una elevada peroxidació lipoprotèica, el que indica que aquests pacients presenten una sensibilitat augmentada de les LDL i VLDL a la peroxidació induïda pel coure i que ambdues estan relacionades amb els baixos nivells de transferrina i a altres efectes prooxidatius no identificats de la SFC. Richards et al (2000) van trobar que els pacients amb SFC tenen elevats nivells de metahemoglobina, un producte de l’oxidació del ferro que és un marcador de l’estrès oxidatiu.
S’ha demostrat que l’exercici augmenta la producció d’oxidants. Afortunadament, la pràctica regular de l’exercici de resistència produeix una adaptació de la capacitat antioxidant del múscul esquelètic, que protegeix als miocits enfront dels efectes perjudicials dels oxidants i preveu la lesió cel•lular. Un estudi de l’oferta d’oxigen al múscul en pacients amb SFC va trobar que tant l’oferta d’oxigen com el metabolisme oxidatiu estan significativament reduïts en aquests pacients després de l’exercici, comparat amb controls sedentaris.
S’han descrit diversos suplements dietètics que posseeixen una activitat antioxidant. Un derivat del triptòfan, la melatonina, sintetitzat a partir d’aquell, s’ha demostrat que és un efectiu antioxidant. Desintoxica una varietat de radicals lliures, inclòs els radicals hidròxils, l’anió peroxinitrit i l’òxid nítric. A més a més, estimula diversos enzims antioxidants, inclosa la glutation peroxidasa, glutation reductasa, glucosa-6-fosfato dehidrogenassa i la superòxid dismutasa i, al revés, inhibeix l’enzim prooxidativa l’òxid nítric sintetasa. Yunus et al (1992) troben que el rati del transport del triptòfan així com els nivells plasmàtics són més baixos en pacients amb fibromiàlgia que en controls sans. Altres suplements dietètics com el seleni, que estimula l’activitat de la glutation peroxidasa, el glutation, que redueix el glutation directament augmentant els nivells i el coenzim Q10, que millora la funció mitocondrial (intervé en el procés de la fosforilització oxidativa en la mitocondria) exercint alhora una acció neuroprotectora, entre altres, poden ser d’utilitat com a antioxidants en la SFC.
José M. Rosés
Institut de Biometria Aplicada (BIOMET)
Barcelona
